La struttura originaria della fortezza di Castel Sant'Angelo a Roma, insieme all'antistante ponte Elio, oggi noto con il nome di Ponte Sant'Angelo, vengono costruiti dall'architetto Demetriano fra il 117 ed il 138 d.C. come mausoleo per la famiglia dell'imperatore Adriano.

L'edificio a pianta quadrata di circa 90 metri di lato aveva un basamento alto 14 metri sul quale sorgeva un corpo cilindrico dal diametro approssimativo di 64 metri e dall'altezza di 21, al vertice, su un tumulo di terra, spiccava la statua dell'Imperatore, personificazione del dio Sole, nell'atto di condurre una quadriga. Nel 271 d.C., tuttavia, la struttura con l'aggiunta dei bastioni difensivi, viene trasformata in avamposto delle mura aureliane sulla riva destra del Tevere. Nel 1277 d.C. Castel Sant'Angelo diviene proprietà dello Stato della Chiesa che ne determina la completa trasformazione in fortezza-prigione e costruisce il collegamento ai Palazzi Vaticani attraverso il corridoio fortificato del "passetto".
Il nome di Castel Sant'Angelo deriverebbe da un'apparizione miracolosa durante la peste del 590 d.C.; secondo la tradizione, papa Gregorio Magno raccolto in processione, avrebbe avuto la visione di un'angelo che rinfoderava la spada ed avrebbe interpretato quel gesto come l'annuncio della fine della pestilenza nell'urbe. A memoria dell'evento, sul vertice della Mole Adriana, venne posta una statua in legno, in seguito sostituita da più versioni in marmo e da una in bronzo fusa nel 1527 d.C. per forgiare cannoni; la statua attuale, la sesta, si deve all'opera dell'artista Werschaffelt e risale al 1753 d.C.
L'interno dell'edificio, oggi visitabile grazie al relativo Museo nazionale di Castel Sant'Angelo, è composto di cinque piani ed ingloba oltre a numerosi ambienti di epoca romana anche diverse sale affrescate di progetto rinascimentale.